前列腺癌诊治管理指南（EAU）（1）：流行病学和病因学

前列腺癌诊治管理指南（EAU）（1）：流行病学和病因学第五期稀有装扮,万年古尸,数据分析师要求, 作者：医学镜界 3.流行病学和病因学 3.1。流行病学 前列腺癌是男性中第二常见的肿瘤性疾病，2012 年全球估计有 110 万例诊断，占所有诊断癌症的 15% [ 11 ]。尸检检测到 PCa 的

作者：医学镜界

3.流行病学和病因学 3.1。流行病学

前列腺癌是男性中第二常见的肿瘤性疾病，2012 年全球估计有 110 万例诊断，占所有诊断癌症的 15% [ 11 ]。尸检检测到 PCa 的频率在全球范围内大致相同 [ 12 ]。对尸检研究的系统评价报告称，年龄 < 30 岁时 PCa 的患病率为 5%（95% 置信区间 [CI]：3-8%），比值比 (OR) 每十年增加 1.7 (1.6-1.8)，年龄 > 79 岁 者患病率为 59% (48–71%) [ 13 ]。

PCa 诊断的发病率在不同地理区域之间差异很大，澳大利亚/新西兰和北美最高（每 100,000 人的年龄标准化率 [ASR] 分别为 111.6 和 97.2）以及西欧和北欧（ASR 为 94.9和 85，分别），主要是由于使用前列腺特异性抗原 (PSA) 检测和人口老龄化。东亚和中南亚的发病率较低（ASR 分别为 10.5 和 4.5）。东欧和南欧的利率较低，但呈稳步上升趋势 [ 11 , 12 ]。发病率和疾病阶段分布模式遵循（国际）国家组织的建议（见第 5.1 节）[ 14 ]。

全世界的死亡率差异相对较小，尽管非洲裔人口的死亡率普遍较高（加勒比：ASR 为 29 和撒哈拉以南非洲：ASR 介于 19 和 14 之间），美国居中，亚洲非常低（中南亚：ASR 为 2.9) [ 11 ]。

3.2.病因学 3.2.1。家族史/遗传性前列腺癌

家族史和种族背景与 PCa 发病率增加有关，表明遗传易感性 [ 15 , 16 ]。只有一小部分患有 PCa 的男性患有真正的遗传性疾病。遗传性 PCa (HPCa) 与 6 至 7 年前疾病发作相关，但疾病侵袭性和临床病程似乎在其他方面无差异 [ 15 , 17 ]。

在美国大型人口数据库中，HPCa（2.18% 的参与者）显示诊断任何 PCa 的相对风险 (RR) 为 2.30，早发性 PCa 为 3.93，致死性 PCa 为 2.21，临床显着 PCa (csPCa) 为 2.32 [ 18 ]。这些增加的 HPCa 风险高于家族性 PCa（> 2 名一级或二级亲属患有 PCa 在谱系的同一侧），或家族性综合征，如遗传性乳腺癌和卵巢癌以及 Lynch 综合征。在瑞典一项基于人群的研究中，65 岁时发生高风险 PCa 的概率为 11.4%（相对于 1.4% 的人群风险）[ 19 ]。

3.2.1.1。种系突变和前列腺癌

全基因组关联研究已经确定了 100 多个导致 PCa 风险的常见易感位点 [ 20-22 ]。临床队列研究报告了 15% 至 17% 的种系突变率，与阶段无关 [ 23 , 24 ]。吉里等人。研究了在美国进行多基因检测的未选择转移性疾病的 PCa 男性的临床遗传数据 [ 23 ]。作者发现，15.6% 的 PCa 男性患者在检测的基因（BRCA1、BRCA2、HOXB13、MLH1、MSH2、PMS2、MSH6、EPCAM、ATM、CHEK2、NBN和TP53 ）中发现了致病变异)，并且 10.9% 的男性在 DNA 修复基因中有种系致病变异（见表 5.2）。致病性变异最常见于 BRCA2 (4.5%)、CHEK2 (2.2%)、ATM (1.8%) 和BRCA1 (1.1%) [ 23 ]。Gleason 8 或更高版本的存在与 DNA 修复致病变异显着相关（OR 1.85 [95% CI: 1.22–2.80]，p = 0.004）[ 23 ]。

Nicolosi 及其同事报告了 3,607 名未选择的 PCa 患者中阳性种系变异的频率和分布，并发现 620 名 (17.2%) 具有致病性种系变异 [ 24 ]。本研究中BRCA1/2突变的百分比为 6%。在未选择的患有转移性 PCa 的男性中，发现介导 DNA 修复过程的基因种系突变的发生率为 11.8% [ 25 ]。大多数突变见于 BRCA2 (5.35%)、ATM (1.6%)、CHEK2 (1.9%)、BRCA1 (0.9%) 和PALB2 (0.4%)。对与 PCa 风险增加相关的基因进行靶向基因组分析可以提供识别高风险家庭的选择 [ 26 , 27 ]。

尼伯格等人提出了一项针对男性BRCA1和BRCA2携带者的前瞻性队列研究的结果，他们的 PCa 风险证实了BRCA2与侵袭性 PCa 的关联 [ 28 ]。BRCA2基因的 PCa 簇区域的突变可能特别增加 PCa 风险。Castro 及其同事分析了 2,019 名 PCa 患者（18名BRCA1携带者、61 名BRCA2携带者和 1,940 名非携带者）的结果。具有生殖系BRCA1/2突变的前列腺癌更常与 ISUP 相关>4、T3/T4 分期、淋巴结受累和转移灶在诊断时比在非携带者中的 PCa [ 29 ]。据报道，与非携带者相比，乳腺癌易感基因突变携带者在局部治疗后的结果更差 [ 30 ]。在一项对 313 例死于 PCa 的患者和 486 例低危局限性 PCa 患者的回顾性研究中，致死性 PCa 患者的BRCA1/2和ATM 突变携带率（6.07%）显着高于局限性 PCa 患者（1.44%） ) [ 31 ]。

具有前列腺癌遗传易感性男性的鉴定 (IMPACT) 研究，该研究使用 PSA 对 40-69 岁具有生殖系BRCA1/2突变的男性进行靶向 PCa 筛查（每年一次，如果 PSA > 3.0 ng/mL 建议进行活检），最近报告了中期结果 [ 32 ]。作者发现，经过 3 年的筛查，与非携带者相比， BRCA2突变携带者与更高的 PCa 发病率、更年轻的诊断年龄和更多具有临床意义的肿瘤相关。BRCA1 突变对 PCa的影响仍不清楚。在BRCA1携带者和BRCA1 携带者之间未检测到年龄或肿瘤特征差异BRCA1非携带者。IMPACT 研究的局限性包括缺乏多参数磁共振成像 (mpMRI) 数据和靶向活检，因为它是在那个时代之前启动的。

同样，马诺等人报道了一个以色列队列，其中具有BRCA1和BRCA2突变的男性恶性疾病的发病率显着升高。与 IMPACT 研究的结果相反，与普通人群相比， BRCA1携带者的 PCa 发病率是普通人群的两倍多（8.6% 对 3.8%）[ 33 ]。

3.2.2.风险因素

已经讨论了各种各样的外源性/环境因素与发生 PCa 的风险相关，或者对从潜伏性到临床 PCa 的进展具有病原学重要性 [ 34 ]。与西方世界的男性相比，日本男性的 PCa 风险较低。然而，随着日本男性从日本搬到加利福尼亚，他们患 PCa 的风险增加，接近美国男性，这意味着环境或饮食因素的作用 [ 35 ]。然而，目前还没有已知的有效的预防性饮食或药理学干预措施。

3.2.2.1代谢综合征

代谢综合征 (MetS) 高血压的单一成分 (p = 0.035) 和腰围 > 102 cm (p = 0.007) 与 PCa 风险显着增加有关，但相比之下，具有> 3 个 MetS 成分与降低风险（OR：0.70, 95% CI：0.60–0.82）[ 36 , 37 ]。

3.2.2.1.1。糖尿病/二甲双胍

在人群水平上，发现二甲双胍使用者（但不是其他口服降糖药）与从未使用者相比，PCa 诊断的风险降低（调整后的 OR：0.84，95% CI：0.74–0.96）[ 38 ]。在度他雄胺减少前列腺癌事件 (REDUCE) 研究的 540 名糖尿病参与者中，二甲双胍的使用与 PCa 没有显着相关性，因此不建议作为预防措施 (OR: 1.19, p = 0.50) [ 39 ]。正在进行的晚期或转移性前列腺癌的全身治疗：药物疗效评估 (STAMPEDE) 试验评估二甲双胍在晚期 PCa (Arm K) 中的使用 [ 40 ]。

3.2.2.1.2。胆固醇/他汀类药物

对 14 项大型前瞻性研究的荟萃分析未显示血液总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇水平与总体 PCa 或高级别 PCa 的风险之间存在关联 [ 36 ]。REDUCE 研究的结果也没有显示他汀类药物对 PCa 风险的预防作用 [ 39 ]。

3.2.2.1.3。肥胖

在 REDUCE 研究中，在多变量分析中，肥胖与低级别 PCa 风险降低相关（OR：0.79，p = 0.01），但高级别 PCa 风险增加（OR：1.28，p = 0.042）[ 41 ]。这种影响似乎主要由身高/体重指数 (BMI) 的环境决定因素来解释，而不是遗传升高的身高或 BMI [ 42 ]。

3.2.2.2。饮食因素

已经研究了多种饮食因素与 PCa 之间的关联（表 3.1）。

表 3.1：与 PCa 相关的饮食因素

酒精

高酒精摄入量以及完全戒酒与更高的 PCa 风险和 PCa 特异性死亡率相关 [ 43 ]。一项荟萃分析显示与 PCa 的剂量反应关系 [ 44 ]。

乳制品

发现从乳制品中摄入大量蛋白质与 PCa 风险之间存在弱相关性 [ 45 ]。

肥胖

未发现摄入长链 omega-3 多不饱和脂肪酸与 PCa 之间存在关联 [ 46 ]。油炸食品的摄入量与 PCa 风险之间可能存在关系 [ 47 ]。

西红柿（番茄红素/胡萝卜素）

在荟萃分析中已经确定了番茄摄入（主要是煮熟的）和番茄红素对 PCa 发病率的有利影响的趋势 [ 48 , 49 ]。比较番茄红素与安慰剂的随机对照试验并未发现 PCa 发病率显着降低 [ 50 ]。

肉

一项荟萃分析未显示红肉或加工肉类消费与 PCa 之间存在关联 [ 51 ]。

植物雌激素

在一项荟萃分析中，植物雌激素摄入与 PCa 风险降低显着相关 [ 52 ]。

大豆（植物雌激素 [异黄酮/香豆素]）

大豆总摄入量与 PCa 风险降低有关，但也与晚期疾病风险增加有关 [ 53 , 54 ]。

维生素D

已观察到 U 形关联，低和高维生素 D 浓度都与 PCa 风险增加相关，并且与高级别疾病的风险增加相关 [ 54 , 55 ]。

维生素E/硒

已发现血液，但主要是指甲硒水平（反映长期暴露）与侵袭性 PCa 呈负相关 [ 56 , 57 ]。然而，发现补充硒和维生素 E 不会影响 PCa 的发病率 [ 58 ]。

3.2.2.3。荷尔蒙活性药物 3.2.2.3.15-α-还原酶抑制剂 (5-ARIs)

虽然 5-ARI 似乎具有预防或延缓 PCa 发展的潜力（约 25%，仅适用于 ISUP 1 级癌症），但这必须与治疗相关的副作用以及潜在的小幅增加的风险进行权衡高级 PCa [ 59-61 ]。欧洲药品管理局 (EMA) 尚未批准任何可用的 5-ARI 用于化学预防。

3.2.2.3.2睾酮

接受睾酮补充剂的性腺功能减退男性不会增加患 PCa 的风险 [ 62 ]。一项汇总分析表明，游离睾酮浓度极低（最低 10%）的男性患 PCa 的风险低于平均水平（OR：0.77）[ 63 ]。

3.2.2.4。其他潜在风险因素

与一般人群相比，炎症性肠病患者的 ISUP > 2 PCas（风险比 [HR]：4.04）的发生率显着升高 [ 64 ]。秃顶与更高的 PCa 死亡风险相关 [ 65 ]。淋病与 PCa 发病率增加显着相关（OR：1.31，95% CI：1.14–1.52）[ 66 ]。根据一项荟萃分析，职业暴露也可能发挥作用，该分析显示夜班工作与 PCa 风险增加有关（2.8%，p = 0.030）[ 67]。目前吸烟与 PCa 死亡风险增加有关（RR：1.24，95% CI：1.18-1.31），并且具有侵袭性肿瘤特征和更差的预后，即使在戒烟后也是如此 [ 68 , 69 ]。一项关于镉 (Cd) 的荟萃分析发现，高 Cd 暴露与职业暴露的 PCa 风险之间存在正相关（风险程度未知），但对于非职业暴露则没有，这可能是由于职业期间 Cd 水平较高曝光 [ 70 ]。人乳头瘤病毒 16 阳性的男性风险可能增加 [ 71]。雌激素杀虫剂十氯酮的血浆浓度与 PCa 风险的增加有关（OR：1.77，高于检测限的最高三分位数）[ 72 ]。先前与 PCa 风险增加相关的许多其他因素已被否定，包括输精管结扎术 [ 73 ] 和自我报告的痤疮 [ 74 ]。关于使用阿司匹林或非甾体类抗炎药以及 PCa 和死亡率的风险存在相互矛盾的数据 [ 75 , 76 ]。紫外线辐射暴露降低了 PCa 的风险 (HR: 0.91, 95% CI: 0.88–0.95) [ 77 ]。一项综述发现，包皮环切状态与 PCa 之间存在小但保护性的关联 [ 78 ]。较高的射精频率（每月> 21 次对 4 到 7 次）与 PCa 风险降低 20% 相关[ 79 ]。迄今为止确定的与 PCa 的关联缺乏因果关系的证据。因此，没有数据表明有效的预防策略。

3.2.3流行病学和病原学证据总结

证据摘要

乐

前列腺癌是男性的主要健康问题，其发病率主要取决于年龄。

3

遗传因素与（侵袭性）PCa 的风险相关。

3

多种外源性/环境因素与 PCa 的发病率和预后有关。

3

硒或维生素 E 补充剂对预防 PCa 没有有益作用。

2a

在性腺功能减退的男性中，睾酮补充剂不会增加 PCa 的风险。

2

不建议采取具体的预防或饮食措施来降低患 PCa 的风险。

1a

(内部学习资料）

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