《血液大咖谈》第十四讲，沈杨教授解读“结外弥漫大B细胞淋巴瘤的分子异质性”

《血液大咖谈》第十四讲，沈杨教授解读“结外弥漫大B细胞淋巴瘤的分子异质性”8度网上论坛,不想活了怎么办,程立云, 作者：林怡婷 为提高淋巴瘤的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液

作者：林怡婷

为提高淋巴瘤的诊断率与治疗率，推广规范化治疗理念与实践，加强血液病工作者之间临床诊疗规范和科研能力的学术交流，神州细胞工程有限公司联合健康界策划推出《血液大咖谈》线上直播课程。

据悉，弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是最常见的B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）亚型，是一类侵袭性淋巴瘤。同时，DLBCL又是一组生物学高度异质的肿瘤，不同病例在组织形态学、免疫表型、遗传学改变、临床特点以及对R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）免疫化疗的反应也有着诸多不同。如何基于生物学，特别是遗传学特点对这类肿瘤合理区分亚型，在揭示生物危险度的同时，还能指导临床精准治疗，是当今淋巴瘤诊治的热点话题之一。

国际预后指数（IPI）及美国国立综合癌症网络（NCCN）-IPI先后提出结外器官受累对DLBCL患者预后存在不良影响。随着测序技术的高速发展，越来越多的数据提示结外DLBCL具有特殊的生物学行为，但国际上尚无结外DLBCL分子异质性的系统报道。基于此，本期的《血液大咖谈》，我们非常荣幸地邀请到了天津医科大学肿瘤医院张会来教授作为主席，上海交通大学医学院附属瑞金医院沈杨教授作为分享嘉宾，于12月7日直播分享了“结外弥漫大B细胞淋巴瘤的分子异质性研究”。

图1: 《血液大咖谈》第14期直播

DLBCL的临床异质性

沈杨教授介绍， DLBCL是淋巴瘤常见的侵袭性亚型，患者出现多发性结外受累 (ENI) 是预后不良的特征。“国外的一项大型流行病学研究显示，约三分之一的 DLBCL起源于结外部位，最常见的是胃肠 (GI) 道、乳房、睾丸、甲状腺、皮肤和子宫/卵巢等，或起源于淋巴结并继发扩散到结外器官，包括骨骼、脾脏、骨髓、肾脏/肾上腺、肺和肝脏。”

图2：DLBCL流行病学

据悉，2020年瑞金医院主导了一项中国结外弥漫大B细胞淋巴瘤的分子异质性研究——“Influence of oncogenic mutations and tumor microenvironment alterations on extranodal invasion in diffuse large B-cell lymphoma ”，该研究1960例初治DLBCL患者进行了临床特征和预后分析，基于基因组和转录组数据阐明与结外器官受累相关的基因突变和肿瘤微环境改变。

图3: Influence of oncogenic mutations and tumor microenvironment alterations on extranodal invasion in diffuse large B-cell lymphoma

结果显示，临床上，多个结外器官累及与高肿瘤负荷密切相关，并导致化疗缓解率低和生存率低等不良临床结果。与此同时，该研究提供了与结外DLBCL临床特征相对应的多组学依据。在该研究中，多个结外器官受累患者具有体能状态不良、Ann Arbor分期晚、血清乳酸脱氢酶水平升高、化疗缓解率和生存率低的临床特征。淋巴瘤侵犯骨骼、脾脏、骨髓、肝脏和中枢神经系统是影响患者生存的独立危险因素。多个结外器官受累患者常存在MYD88基因突变，该突变与CD79B、PIM1、TBL1XR1、BTG1、MPEG1和PRDM1基因突变常同时发生，并与骨骼、肾脏/肾上腺、乳房、睾丸、皮肤和子宫附件区域的淋巴瘤侵犯相关。

而在基因突变方面，多个结外器官受累患者常伴发MYD88基因突变，并以B细胞受体依赖的方式激活NF-κB通路，促使B细胞的恶性转化。对DLBCL患者肿瘤微环境的分析显示，多个结外器官受累患者表现为调节性T细胞（Treg）募集活性升高和细胞外基质相关基因表达降低。Treg募集活性的增加与B2M、SGK1、FOXO1、HIST1H1E、ARID1A等基因突变有关，T细胞和细胞因子介导的肿瘤免疫受到抑制，从而导致肿瘤免疫逃避和扩散。进一步分析显示，肿瘤细胞的基因突变影响其表面MHC I类分子的表达。该研究通过 RNA -seq及免疫组化分析了HLA-A 表达，发现HLA-A 表达与SGK1、HIST1H1E的突变显着相关；另一方面，HLA-B表达降低也与MYD88、PIM1及TBL1XR1的突变相关。

图4: 结外DLBCL肿瘤微环境分析

此外，值得强调的是，该研究成功构建了结外DLBCL的斑马鱼模型，利用斑马鱼幼鱼外观透明的特点，通过荧光示踪的方法观察肿瘤发展，进一步在动物模型上证实了DLBCL结外受累具备特定的分子学特征。

“DLBCL为什么会扩散至结外部位?与哪些生物标记有关？是否有淋巴结外侵犯的参与?面对，结外DLBCL我们如何进行临床管理？如何制定个体化治疗方案，靶向药物疗效如何？这是未来结外DLBCL临床研究的热点问题。”沈杨教授强调道。然而，整体而言，结外DLBCL预后相对较好，但结内与结外的不同，其肿瘤微环境也表现出明显的基因改变，整体呈现免疫抑制状态。

中国患者CD20单抗具有更多选择

沈杨教授介绍，抗CD20单抗是B细胞淋巴瘤一线诱导治疗基石药物之一。大于95%的B细胞淋巴瘤表达CD20抗原，这为诸多B细胞淋巴瘤亚型提供了免疫治疗理想靶点。瑞帕妥单抗（Ripertamab）是抗CD20单抗家族新成员，采用了国际上通用的人抗体天然序列。

图5: 瑞帕妥单抗（Ripertamab）结构

值得注意的是，瑞帕妥单抗具有充分的中国患者数据，其I期临床试验为多中心、开放，剂量爬坡试验，纳入15例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者；II期试验为随机、开放、平行对照，药代动力学（PK）和药效学（PD）研究，纳入84例CD20阳性非霍奇金淋巴瘤患者；III期试验为随机、单盲、阳性对照、多中心与CHOP联合的疗效和安全性研究，纳入364例CD20阳性DLBCL患者。值得关注的是，II期试验显示瑞帕妥单抗与利妥昔单抗PK以及PD相当，III期试验表明瑞帕妥单抗联合CHOP方案与利妥昔单抗联合CHOP方案在疗效以及总体安全性上并无显著性差异，瑞帕妥单抗较少发生3-4级输注反应等不良事件，同时免疫原性更低，是治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤的新选择。

总而言之，瑞帕妥单抗采用了国际上通用的人抗体天然序列，不同于利妥昔单抗。另外，临床研究证实，瑞帕妥单抗与利妥昔单抗在ORR/CR、PFS、OS等疗效数据相当。瑞帕妥单抗与利妥昔单抗整体安全性相似，但在部分安全性数据如≥3级输注反应、人抗嵌合体抗体（HACA）发生率等方面，具有一定优势，而这些数据优势是否与药物结构相关，需要进一步验证。国产抗CD20单抗的上市改变中国淋巴瘤患者全部依赖进口产品的局面，瑞帕妥单抗的即将上市将进一步丰富抗CD20单抗药物的选择，提高药物的可及性，为更多的淋巴瘤患者带来福音。

张会来主席点评

本次课程分享结束后，张会来主席总结道，基因表达和基因异常从两个不同的维度描述了DLBCL的发病相关机制，故而结合二者能够较好地解释肿瘤的生物学异质性及治疗反应的差别。“DLBCL的分子分型，特别是近年来刚提出的基因分型作为新生事物，还有待于更多的实践加以验证。无论是Staudt团队提出的七分法还是Shipp团队提出的五分法，都不能涵盖所有的DLBCL病例，我们需要积累更多自己的数据对前人的发现加以验证和补充。然而，瑞金医院发布的研究着重分析了多个结外器官受累患者所对应的基因突变和肿瘤微环境改变，为不同部位的结外DLBCL提供了可能的治疗靶点，对于未来开展针对结外DLBCL的个体化靶向治疗策略奠定了扎实的理论依据。”

栏目介绍

《血液大咖谈》系列线上课程由神州细胞工程有限公司联合健康界策划出品，以「淋巴瘤」与「血友病」的诊疗进展为出发点，内容涉及边缘区淋巴瘤的规范诊治、套细胞淋巴瘤的诊疗最新进展、弥漫大B细胞淋巴瘤治疗方案的探索、血友病A合并抑制物治疗的困境和希望、血友病B的临床分型与替代治疗等热门话题。

每周二下午17:00-17:30锁定健康界直播间，各路专家云集，对各种血液病的诊治与预防、最新前沿研究做出详细解读，以供临床工作者参考。

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