江湖你我——CRO的魔幻2021

　　2021年，生物医药行业的你我，还有他和她，依然在努力搬砖。虽然新冠病例仍然时不时有零星散发，甚至局部会有短时剧增，但好在防控手段和经验越来越丰富，人们已经适应了这样的生活。

　　于是，这样的工作生活似乎已经司空见惯了： CRO 企业参会热情十分高涨的各种展会论坛，有一段时间内集中召开频频撞车，也有因为疫情而纷纷延期或取消或改为线上； 出差达人们被捅的经历已经是家常便饭，就怕遇到当地火车站机场不让出站而不得不临时改变行程或遭遇囧途； 甚至，也有人突然被隔离在生活小区、工作场所或者是在医疗机构，短则一两天，长则数周。

　　就是在这样的疫情防控大背景下，CRO行业依然在2021年创造了多项记录，不断刷新人们的预期和认知。过去十年，CRO行业迎来了巨大腾飞；新的十年里，CRO行业会是更大的辉煌吗？让我们来看一组数字，从中或许能够找到答案。

　　哪家CRO的股价最高？2021年9月24日，美迪西盘中股价达到800.01元，成为CRO行业的最高纪录。

　　国内CRO行业已经有几十家上市公司，鉴于大环境普遍利好，各家在上的表现大都十分喜人。尤其是诸多biotech在港股大面积破发的大背景下，为biotech提供研发服务的CRO却赚的盆满钵满，也是一路高歌猛进。还有众多CRO在排队IPO，行业一派繁荣景象。

　　义翘神州成功登陆创业板，很大程度上得益于新冠疫情，其迅速研发的新冠病毒相关试剂大卖，收入和利润都大幅度提升。2021年8月16日，上市首日收盘价为493.32元，较发行价上涨68.41%。8月19日，上市仅仅4天的义翘神州，盘中股价摸高至699.38元，为CRO的最高记录。此后却一路下跌，再也不复当日风光，可谓出道即巅峰。而且这样的最高记录保持了很短的时间。

　　自从2019年11月成为CRO科创板第一股以来，美迪西一直稳步上扬。2021年8月24日，美迪西突破700元，超越义翘神州刚刚创造的CRO最高股价，而且仍然保持上升势头，并于9月24日盘中股价达到800.01元，相较于发行价41.5元的涨幅达到1827%，距离“20倍大牛股”可谓一步之遥。突破800元关口，已经将CRO行业的天花板又大幅往上抬升了。从当时的情势看，甚至于股价站上1000元也是指日可待。

　　然而，花无百日红，有风险，巅峰时刻只在须臾之间。 此后一路震荡下行，一直在 400-500 元一档徘徊，逐渐逼近最高价的腰斩。 不过，纵观美迪西这一年的表现，仍然堪称惊艳，跌宕起伏，从开年不到 150 元一路上扬，中间只在 7 月初和 8-9 月交替之时有过较大回调，直到短暂突破 800 元，可以说是完全沐浴在春风中。 而且，年终 485 元依然是 CRO 行业的最高价。

　　不过，在2021年尾，CRO板块进入下行通道。那么，未来谁还能创造CRO行业新的股价神话？上述两家似乎已经是乏力了。股民们翘首以待的新股有哪些希望呢？

　　2021年是CRO行业IPO井喷的一年，除了义翘神州之外，凯莱英实现A+H上市，此外还有皓元医药、阳光诺和、百诚医药以及南模生物敲锣上市，和元生物、诺思格、普蕊斯和集萃药康也已经过会，还有奥浦迈、万邦医药等提交了IPO申请。不过，现在审核过程也越来越严格，2021年就有晶云、吉凯、珈创以及和泽因为各种原因，IPO之路失败。

　　虽然通过并购和自建等方式，业务范围已经向新药研发上游延伸扩展，不过毕竟是是从临床研究服务起家，目前也是中国最大的临床CRO且领先优势巨大，泰格依然具有深厚的临床标签，在各类CRO排名中一般都是孤独的存在。

　　而以临床前业务起家，目前也是以此为主要业务的CRO中，药明康德老大位置不可撼动，康龙化成经过数年的励精图治也稳稳占据老二位置。其实，两家公司都是具备临床研究以及大小分子CDMO的全产业链CRO巨头。

　　睿智医药，原本的行业老二，曾经还可以和药明叫叫板。近几年缓步前行，和全行业全速发展相比，几乎等同于原地踏步，如今早已被康龙化成超越。从规模来看，从2018年被量子高科并购前开始就一直保持2000多人，到2021年也就是在2500人。2021年最令业内印象深刻的无疑是董事长几经更迭：创始人惠欣完成套现功成身退，胡瑞连执掌帅印雄心勃勃却遭遇商业纠纷，虽然后来可以正常履行职责，但是最终也没有熬过2021年，将帅印交由曾宪维。此外，公司还请来维亚的CFO华风茂担任CEO，也算是行业里一个不大不小的新闻。2021年前三季度营业收入10.2亿元，预计相比2020年收入12亿元并不会有明显提升。

　　保诺和桑迪亚，原本两家都很难独立上市，在2020年9月宣布合并，可以说是在资本操作之下抱团取暖。合并之后，规模超过2000人，营收没有披露，不过估计应该在10亿元左右。新公司一度高调宣布成为行业老三，而且是全球的。但不久之后，也就不再提及。新公司重点发展小分子CDMO业务，2021年下半年连续收购了位于美国加州同一园区的两个制剂工厂，甚至一度还请来了药石科技CEO董海军担任新公司的CEO，可是只有半年时间后就悄然分手。不过，上市之路不容任何迟疑，只是不知道2022年是否能够如愿。

　　维亚在收购朗华和信实的同时，也在上海、嘉兴、杭州、台州和成都新建场地和招兵买马，EFS业务也是如火如荼开始进入收获期。得益于朗华的7亿元收入，维亚在2021年上半年的营收就一举突破10亿元，全年收入到底如何，值得期待。此外，年中的人数也达到1873人，到2021年底超过2000人没有悬念。

　　美迪西同样也是在大肆扩充队伍，已经超过2000人。从前三季度的公告看，营收7.86亿元，全年达到10亿元是很有希望的，也是虎视眈眈，奋勇追赶。

　　上述四家的主要基地位于上海，目前也都没有临床研究服务，总体的竞争态势较为胶着。可见在2022年，谁是行业老三还真不好说。

　　当然，这种排名的意义已经不大了，毕竟业态已经越来越多元化，大小分子的CDMO、基于诸如DEL和AI等新技术的新兴企业也迅速加入进来。而且，各类机构纷纷举办各种行业排名，公信力已经大打折扣，更多就是抓眼球，刷存在感而已。作为CRO来说，如何更好地提升科研能力，扩大业务范围，更好地为客户提供优质高效服务，才是未来的生存之道。毕竟老话说得好，“金杯银杯，不如客户的口碑”。

　　2021年的实验用猴的价格一路上涨，进入下半年出现了每只猴子10万元的天价，甚至到了有钱买不到的严重猴荒现象。

　　综合业内人士、新闻报导和招标信息等各方面口径，可以看到我国的实验猴价格在过去十年呈现缓慢上涨到暴涨的过程。

　　2021年，这是猴价暴涨的一年。从年初开始基本上就是6万元起步，很快就从春天的7万跳到夏天的8万元，到了秋天直接涨到10万元。眼下还能买到万的猴子，那绝对是属于友情价了。真可谓一猴难求，甚至有价无猴。

　　首先，市场需求激增。随着我国在2015年开启大刀阔斧的药政改革，资本也敏锐地发现其中的巨大商机，我国的生物药创新研发迅猛发展，加之2020年初新冠疫情点燃疫苗研发热情，实验动物产业的热度持续爆棚。尤其是猴子作为同人类最接近的灵长类动物，是临床前安全性研究的必需品，因此实验猴的需求量猛增。

　　然后，从供应端来看，面对突如其来的市场需求，显得无力招架。造成这样的局面绝非一朝一夕，想要解决这一问题，同样也是需要时间。

　　我国实验用猴主要为食蟹猴和恒河猴，占比分别为70%和20%，少量为其他猴类。之所以食蟹猴使用占比如此之高，主要原因在于食蟹猴繁殖较快，体型较小，一般为4-5千克，而恒河猴一般在7千克，这就意味着食蟹猴相对易于控制，用药量也略小。

　　在我国，食蟹猴和恒河猴按照国家二级保护动物管理，捕猎、繁育、交易都按照法律法规实行审批制度。特别需要指出的是，食蟹猴不是中国本土物种，种猴都需要从东南亚引进。此外，国家林业局规定“实验用猴，必须是人为控制条件下繁殖的子二代及以后的个体”。也就是说，种猴引进到国内之后，其繁育的第一代不可以作为实验用猴。

　　食蟹猴和恒河猴，一般3岁开始青春期，4-5岁性成熟，繁殖高峰期在6-8岁。雌性猴的经期平均29天，同人类高度相似，而妊娠期一般5-6个月，通常情况下每胎1仔。由于临床前安全性评价研究一般选取2-3岁。如此计算下来，种猴引进到国内之后需要8年左右才能有实验用猴供应。

　　如今，实验猴还面临种群退化，导致繁殖率下降的问题。我国已经暂停进口种猴有10年之久，期间2018年底批准部分猴场可以进口种猴只有短短一年时间窗口期。2020年初，出于新冠病毒疫情防控的需要，我国出台政策禁止野生动物买卖，因而再次中断种猴进口。

　　实验猴用量最大是在GLP机构，也是最早感受到市场行情的，包括昭衍新药、康龙化成等几家市场化运作成熟的CRO早已布局并购广西和海南等几大猴场，从而牢牢控制猴源，获得了不仅是那些可以马上用于实验的成年猴，还将幼猴饲养起来，为一两年以后的业务囤积关键物资。

　　有了充分的猴源，CRO也就有了更大的议价权，甚至可以许诺优先安排猴子实验，从而帮助其他业务板块争取到订单，在激烈的市场竞争中占据得天独厚的优势。

　　2021年7月，SMO行业迎来一个里程碑事件：药明康德旗下的津石SMO团队突破4000人，稳稳占据第一宝座。

　　而到了2 021 年底，药明津石已经有4600名员工遍布于全国160个城市的1000家医院，成为一支不可忽视的新药研 发力量。

　　除此之外，还有多家SMO的队伍达到千人规模，包括泰格医药2600+人（2021年6月），普蕊斯2800人（2021年7月），已经被康龙化成收购的联斯达3000人（2021年12月）。 还有许多SMO的规模普遍是在数百人及以上的规模，包括思派旗下比逊、西斯比亚、诺思格、润东旗下首嘉以及博济旗下砝码斯等等。 总体而言，我国的CRC从业人员有四万人。

　　其实，SMO队伍越大，管理难度越大，涉及到许多城市和医院，不同科室的项目在不断动态调整，每个项目都有特定的入排标准和周期安排，试验药物的储存和使用要求，等等都考验着SMO管理能力。虽然新冠疫情给CRC的实际工作带来众多挑战，但是SMO行业已经大踏步进入规模化发展阶段，提供的服务从临床试验过程管理逐渐向医药研发的整个阶段扩展。同时，在人工智能及大数据平台应用的推动下，SMO 公司优化项目管理流程，提高管理效率，由项目管理向专业化、细分化、智能化的临床试验管理发展。

　　在2015年以前，SMO是一个存在感极低的细分领域，处于缓慢萌芽和努力探索的过程中，即使是临床研究机构对 SMO 也并未过多关注。随着国家药监局发布临床试验数据自查核查公告，俗称“722惨案”，强调临床试验数据真实、完整、规范及可溯源，SMO迎来空前的发展机遇。

　　CRC协助研究者执行临床试验中非医学判断性质的事务性工作，包括：患者预筛、电子病历录入、受试者预约、递交伦理材料、试验药物管理等各类辅助性协调工作，大大解放研究者的时间，有助于提高临床试验效率和合规性。

　　2021年10月，《三联生活周刊》发布《新药上市背后，他们功不可没》在业界引起剧烈反响。“CRC是临床试验的基石之一，是研究者、申办方和研究中心之间的纽带，为新药临床试验的开展承担了大部分的日常性工作，这些工作琐碎，以至于很多人轻视了这项工作的重要性。”CRC是十分辛苦的，干得都是脏活粗活累活，在实际工作中还面临诸多挑战：执行研究者授权的工作，但是必须明白医学判断性质的工作只能是研究者亲自承担；在追求项目进度的前提下，必须坚持法规和方案规定的合规要求；如果巧妙避免申办方、研究者和患者出现不合规的行为，也让CRC承受巨大压力。此外，从业人员以年轻女性为主，同时面临着巨大的生活压力。这些都是造成CRC人员高流动性的主要原因。

　　因此，在为行业迅猛发展欢呼雀跃的同时，业内也必须认识到这个群体的存在感和贡献度，并给与她们更多关爱和支持。

　　2021年“双十一”，乐土生物药CDMO的口号：做老百姓用得起的药。40美元一克，10针，等于三个肯德基全家桶。

　　原本以为每年的“双十一”是零售商业的打折促销，是广大消费者的节日。位于深圳的乐土生命科技于2021年11月12日正式宣布，推出5000升及15000升不锈钢反应器的设备买断模式。最低成本可以做到每克蛋白40美元，相比行业通行成本100美元，相当于是四折，优惠力度并不逊色于零售商业。

　　按照乐土的计算方式：目前生物药生产费用，以每个反应器每年20批次，表达量3克/升、产率70%计算，以通常的按批次计费做法，使用5000升反应器，每克蛋白成本大约为200美元；使用15000升反应器，大约为105美元。而乐土的设备买断模式，5000升生产成本每克94美元；15000升低至40美元，包含了设备运营成本和耗材。

　　成本若真可以如此压低，医保机构自然是喜闻乐见，这样就可以释放更多资金引入更多新药好药，惠及百姓。

　　2021年强势入局的乐土生命高调喊出如此低价，人们不禁要问，这个价格可以达到吗？这是作秀吸引眼球，引起鲇鱼效应？还是真有高超本领，引导行业良性发展？

　　其实，业内普遍认为采用大型不锈钢反应器、设备耗材国产化替代以及灌流连续生产技术等方式，是可以实现逐步降低成本的目标。从目前的信息来看，乐土致力于放弃一次性反应器而采用不锈钢反应器，而1.5万升在国际上属于一般性规模的大型反应器，更大规模的如龙沙2万升，安进2万升，基因泰克2.5万升等。

　　乐土采用大型不锈钢反应器，来自于本土企业安及义，后者与奥地利ZETA公司合作，致力于生物制药工艺核心设备生物反应器国产替代。但是，更多的生产工艺设施，乐土还是选择国际知名品牌，包括阿法拉伐、思拓凡、梅特勒-托利多、赛默飞、罗氏、瑞士万通等。至于有何先进的生产技术，未见任何信息。所以，目前看起来，除了尝试选取海外技术国产化的生物反应器之外，或许乐土有其他关键独门秘籍可以将生物药生产成本降低到远低于行业水平。

　　2021年8月18日，碧博生物在上海临港举行开工仪式，全球首条30000升大规模哺乳动物细胞生产线建设正式启动。

　　碧博所建设的30000升大规模不锈钢哺乳动物细胞生产线，是全球最大单罐体积。这样一个庞然大物，并不是简单的扩大体积，背后还需要考虑配套的传输管道，操作系统以及清洁验证等方方面面的细节，容不得半点马虎。更大的考验还有从技术管理上遵照cGMP规范的要求，确保每一步工艺过程的稳定性。毕竟，万一因为生产过程中疏忽而不得不报废一批原液，这样的损失无疑是巨大的。不过，从国际先进制造企业的数据来看，相较于一次性生产线，由于大规模不锈钢生产线更优秀的可操控性，其总体的成功率一直保持在很高的水平，由于生产失败所造成的损失反而要少得多。

　　另一个需要考虑的问题是市场需求：一个多大销售量的产品才能需要这么大的生物反应器？如果仅仅是着眼于中国市场，那是肯定不够的。这一方面需要一个可以立足于全球市场的产品，从早期研发开始，做源头创新，同时在CMC工艺和商业化生产上能够与国际要求匹配。此外，还需要改变传统的生产运营模式，把应用一条或多条2000L等较小规模生产线全年生产的某一产品的模式，转化为应用大规模产线生产数个批次的国际标准生产模式。在这种新的生产模式下，由于生产批次的减少，产品品质得到更好的保证，且产品的供给更有保障。

　　总之，CDMO企业建设大罐子，是为了更好地服务客户供应链体系，这样的客户应当不仅仅是为了降低成本，更是要着眼于“中国制造，供应全球”的国际化战略。

　　在化学空间中，可以成药的化合物数量是10的60次方。但是，药物科学家们目前可以触碰到的空间是1010次方。如何打破边界，发现更广阔的可成药分子，迫切需要新兴技术。

　　基于传统的新药研究方法，哪怕是高通量方法，已经远远不能满足人类对新药的追求。低垂的果子都已经被摘掉了，现在科学家们需要更高的梯子，更长的抓手，更高效的工具去探索更高处的果子以及藏在隐蔽处的果子。

　　2021年，人工智能如何应用于新药早期研发（AIDD）已经成为一个重要话题。在各种生物医药会议论坛，都有相关主题分享，甚至有独立分会场何单独的行业会场。自媒体几乎每天都有相关介绍和讨论。而资本圈更是热火朝天，融资金额之巨大也着实让人咋舌，甚至都让众多biotech羡慕不已。据不完全统计，我国AIDD领域在2021年的融资规模超过14亿美元，涉及约30家公司，其中晶泰科技D轮融资4亿美元为全球并列第一。

　　之所以有如此大额资本涌入，除了反映出人们对新兴技术助力新药研发的迫切期待之外，还有就是更有钱的互联网/TMT基金的加入。反而是专注于生物医药的资本相对比较保守，虽然追捧新兴技术，更看重的是新技术产生的候选药物，就是所谓的资产。只有那些又快又好下蛋的母鸡才是所爱。母鸡再漂亮，只要不下蛋，或者下了品相一般的蛋，也依然没意义。

　　当然，AIDD的争论还有不少，而且也还会存在很长一段时间。AIDD如何证明自己并被行业普遍认可是需要一个过程的，毕竟新药研发本身就是一个漫长的过程。与传统的药物研发过程相比，AI能够极大起到降本增效的作用，这就已经有其存在的价值了。

　　至于AI公司选择何种商业模式，是做一家biotech还是一家CRO，甚至像一家基金一样孵化一些biotech，其实并不重要。毕竟，如今这个界限已经并不是十分清晰了。而且，AI公司不仅与pharma和biotech有合作，还可以与CRO深度融合，包括保诺桑迪亚与星亢原、燧坤智能、星药科技，维亚与阿尔脉、燧坤智能、索智生物，以及皓元与德睿智药，美迪西与英矽智能等等。可以说，AI已经无处不在了。

　　当然，无论是何种模式、何种技术，最重要的是还是看其如何赋能新药研发，如何让创新变得更加高效。

　　经历了2020年疫情突如其来的不知所措之后，2021年的人们似乎已经逐渐适应了疫情防控常态化。2021年有了大规模新冠疫苗接种，不过也有零星局部新冠病例时不时伴随着人们的生活，但是生活依然继续。同样的，CRO行业在这样的环境下顽强拼搏，在2021年创造了多项新纪录，可以说这是魔幻的一年。

　　但是，我们也必须清醒得认识到，在激烈竞争之下依然有很多挑战。皮之不存，毛将焉附？资本对生物医药研发的热情还能持续多久？CRO的火红年代还能维持多久？三五年会迎来一个拐点吗？这些问题一时半会儿很难解答，那就带着这样的问题，去感受2022年的行业脉搏。